জিনের বাইরে: হান্টিংটন রোগে নিউরোইনফ্ল্যামেশনকে লক্ষ্যবস্তু করা

ডঃ রাজীব কুমার: এখানে আসতে পেরে আনন্দিত। ধন্যবাদ।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: সুতরাং, যদিও হান্টিংটন ডিজিজ (HD) একটি সুনির্দিষ্ট জেনেটিক মিউটেশনের কারণে হয়, তবে এটি ক্রমবর্ধমানভাবে স্বীকৃত হচ্ছে যে নিউরোইনফ্ল্যামেশন এই রোগের অগ্রগতিতে অবদান রাখতে পারে। [00:01:00] ANX005 হলো একটি মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি যা C1q-কে লক্ষ্য করে, যা কমপ্লিমেন্টারি পাথওয়ের একটি উপাদান। আপনি কি সংক্ষেপে ব্যাখ্যা করতে পারেন হান্টিংটন'স ডিজিজে কমপ্লিমেন্ট সিস্টেম কেন প্রাসঙ্গিক?

ডঃ রাজীব কুমার: আচ্ছা, প্রশ্নটির জন্য ধন্যবাদ। কমপ্লিমেন্ট সিস্টেম এমন একটি বিষয় যা আমাদের বেশিরভাগই মেডিকেল স্কুলে শিখেছি এবং আমরা এটিকে সংক্রমণের বিরুদ্ধে রোগ প্রতিরোধ ব্যবস্থার একটি অংশ হিসেবেই ভাবি। এটি রোগজীবাণু এবং ক্ষতিগ্রস্ত কোষগুলোকে অপসারণের জন্য চিহ্নিত করে। কিন্তু মস্তিষ্কে এটি স্থানীয়ভাবে উৎপাদিত হয় এবং এর ভূমিকা সম্পূর্ণ ভিন্ন।

স্বাভাবিক বিকাশের সময় কমপ্লিমেন্ট প্রোটিনগুলো, বিশেষ করে ক্যাসকেডের শীর্ষে থাকা C1q, অতিরিক্ত সিন্যাপ্সগুলোকে চিহ্নিত করে যাতে মাইক্রোগ্লিয়া সেগুলোকে ছেঁটে ফেলতে পারে। এটি একটি স্বাস্থ্যকর প্রক্রিয়া এবং মস্তিষ্কের স্বাভাবিক সার্কিটগুলোকে পরিমার্জন করার পদ্ধতিরই একটি অংশ। তবে, হান্টিংটন ডিজিজে (HD) এই ছাঁটাই প্রক্রিয়াটি অস্বাভাবিকভাবে পুনরায় সক্রিয় হয়ে ওঠে বলে মনে হয়। এ বিষয়ে বেশ কিছু চমৎকার প্রি-ক্লিনিক্যাল গবেষণা রয়েছে, বিশেষ করে নেচার মেডিসিন-এ ২০২৩ সালে প্রকাশিত উইলটন ও তার সহকর্মীদের গবেষণাপত্রটি, যা প্রমাণ করে যে হান্টিংটন মডেলে C1q কর্টিকো-স্ট্রায়াটাল সিন্যাপ্সগুলোকে চিহ্নিত করে।

এরপর মাইক্রোগ্লিয়া সেগুলোকে নির্মূল করে দেয়, এবং এর ফলে খুব তাড়াতাড়িই সংযোগগুলো নষ্ট হয়ে যায়, যা হান্টিংটন ডিজিজের (HD) প্রাথমিক লক্ষণগুলোর সাথে মিলে যায়। মানুষের মরণোত্তর পরীক্ষার প্রমাণ দ্বারাও এটি আরও জোরালো হয়, কারণ আমরা দেখতে পাই যে হান্টিংটন রোগীদের মস্তিষ্কে সিন্যাপসে ক্লাসিক্যাল কমপ্লিমেন্ট উপাদানগুলোর মাত্রা বেড়ে যায়। এবং প্রকৃতপক্ষে, রোগীদের ক্ষেত্রে দেখা যায় যে, সিএসএফ (CSF)-এ C4a-এর মতো কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশন মার্কারগুলোর মাত্রা বেড়ে যায়, এবং এই বৃদ্ধি রোগের অগ্রগতি ও পর্যায়ের সাথে সম্পর্কিত।

সুতরাং, এমন কার্যপ্রণালীগত প্রমাণ রয়েছে যে, কমপ্লিমেন্ট শুধু নিউরোইনফ্ল্যামেশনের একজন দর্শক নয়, বরং এটি অস্বাভাবিক সিন্যাপটিক প্রুনিং-এর চালক হতে পারে এবং অনেক রোগীর ক্ষেত্রে রোগের অগ্রগতি ত্বরান্বিত করতে পারে।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: যেসব চিকিৎসক ইমিউনোলজিস্ট নন, তাদের জন্য C1q ইনহিবিশনের ব্যবহারিক অর্থ কী? কেন C1q-কে চিকিৎসার লক্ষ্যবস্তু হিসেবে নির্বাচন করা হয়েছিল?

ডঃ রাজীব কুমার: অবশ্যই। বাস্তবিক অর্থে, কমপ্লিমেন্ট ক্যাসকেড হলো একটি শৃঙ্খল বিক্রিয়া, এবং C1q এর একেবারে শীর্ষে থাকে। এটি হলো শনাক্তকারী অণু। একবার এটি কোনো টার্গেটের সাথে যুক্ত হলে, এর পরবর্তী সমস্ত প্রক্রিয়া চলতে থাকে। এবং ANX005 হলো একটি মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি যা C1q-এর সাথে যুক্ত হয়ে ক্যাসকেডটি শুরু করতে বাধা দেয়। এখন, আমরা দুটি কারণে পরবর্তী কোনো ধাপ থেকে শুরু না করে একেবারে শুরু থেকে শুরু করতে চাই।

প্রথমত, যদি আপনি C1q ব্লক করেন, তবে আপনি সিন্যাপটিক ট্যাগিংকে তার উৎসস্থলেই প্রতিরোধ করেন। ট্যাগিং হয়ে যাওয়ার পর এবং ক্ষতি শুরু হয়ে যাওয়ার পর সবকিছু পরিষ্কার করার চেষ্টা না করে, আপনি সেই ট্যাগিংকেই প্রতিরোধ করতে পারেন। এবং দ্বিতীয়ত, এটি বেশ সুনির্দিষ্ট। কমপ্লিমেন্ট সিস্টেমের একাধিক শাখা রয়েছে। এর একটি ক্লাসিক্যাল কমপ্লিমেন্ট পাথওয়ে আছে, কিন্তু এর অল্টারনেটিভ এবং লেকটিন পাথওয়েও রয়েছে, তবে এগুলো পরবর্তীতে C3-তে এসে মিলিত হয়।

সুতরাং, আপনি C3-তে ব্লক করলে, সমস্ত কমপ্লিমেন্ট-মধ্যস্থ কার্যকলাপ বন্ধ হয়ে যায়, যা আপনাকে আরও বেশি সংক্রমণের ঝুঁকিতে ফেলতে পারে। শুধুমাত্র ক্লাসিক্যাল কমপ্লিমেন্ট আর্মকে ব্লক করার মাধ্যমে, আমরা অন্যান্য অঞ্চলগুলোকে অক্ষত রাখছি এবং আমরা সেই প্যাথলজিক প্রক্রিয়াটিকে লক্ষ্য করছি যাকে আমরা প্যাথলজিক প্রুনিং বলে মনে করি, এবং আমরা অল্টারনেটিভ পাথওয়ে ও ব্যাকগ্রাউন্ড সার্ভেইল্যান্স কার্যকলাপকে অক্ষত রাখি।

আশা করি, বিষয়টা বেশ [00:04:00] পরিষ্কার। আমরা সিন্যাপটিক ট্যাগিং করতে এবং বৃহত্তর নিউরোইনফ্ল্যামেটরি চক্রটি প্রতিরোধ করতে চাই।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: তাহলে আপনি অবাঞ্ছিত প্রভাবগুলো কমিয়ে আনেন, তাই না? এটা করার মাধ্যমে।

ডঃ রাজীব কুমার: হ্যাঁ। এবং সত্যিই, আমাদের গবেষণায় এবং পরবর্তীকালে এই ANX-003 নিয়ে করা অনেক বড় গবেষণায় দেখা গেছে, যার এখন একটি মজার নাম হয়েছে, ট্যানরুপ্রুবার্ট। হ্যাঁ, এটাই এর নাম, কারণ এটি এখন গুইলেন-ব্যারে সিনড্রোমের অনুমোদনের জন্য এফডিএ এবং ইউরোপীয় মেডিকেল অ্যাসোসিয়েশনের কাছে জমা দেওয়া হয়েছে।

এই কারণে, C1q-কে লক্ষ্য করে কমপ্লিমেন্ট কার্যকলাপ দমনের সাথে সম্পর্কিত কোনো গুরুতর সংক্রমণ আমরা দেখিনি। সুতরাং এটি একটি চমৎকার সুরক্ষা বৈশিষ্ট্য।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: সুতরাং আপনার গবেষণায় CAG এজ প্রোডাক্ট বা CAP স্কোরের কথা বলা হয়েছে। আপনি কি ব্যাখ্যা করতে পারেন, হান্টিংটন'স ডিজিজে আক্রান্ত অংশগ্রহণকারী এবং প্রি-ক্লিনিক্যাল অংশগ্রহণকারীদের নিয়ে গবেষণার ক্ষেত্রে এই পরিমাপটি কেন ব্যবহৃত হয়?

ডঃ রাজীব কুমার: অবশ্যই। আচ্ছা, CAP বা CAG এজ প্রোডাক্ট হলো মিউট্যান্ট হান্টিংটিনের বিষাক্ত প্রভাবের আজীবন সঞ্চিত প্রভাবকে একটিমাত্র সংখ্যা হিসেবে প্রকাশ করার একটি উপায়। মূল ধারণাটি হলো, রোগের তীব্রতা CAG রিপিট এক্সপ্যানশনের মাত্রার উপর নির্ভর করে। দীর্ঘ রিপিট বেশি বিষাক্ত এবং দ্রুত রোগের কারণ হয়, এবং একজন ব্যক্তি কতদিন ধরে এর সংস্পর্শে থেকে বেঁচে আছেন তার উপরও নির্ভর করে।

সুতরাং, CAP এই বিষয়গুলোকে একসাথে গুণ করে। রোগের বিস্তারের সময়কাল ও তীব্রতাকে বয়স দিয়ে গুণ করা হয়, এবং যদি তা একটি নির্দিষ্ট সীমা অতিক্রম করে, তবে সাধারণত উপসর্গ দেখা দেয়। সুতরাং, এটি ধূমপানের ক্ষেত্রে ‘প্যাক ইয়ার্স’-এর মতো। বেশ সহজ। এবং প্রকৃতপক্ষে, এটি আমাদের সেইসব রোগীদের চিহ্নিত করার একটি ভালো উপায়, যাদের রোগটি প্রাথমিক পর্যায়ে প্রকাশ পায় বা রোগের শেষ পর্যায়ে উপসর্গ দেখা দেয়। আর এটি এমন একটি সময়সীমার মধ্যে পড়ে, যেখানে আমরা মনে করি যে একটি মোটামুটি সংক্ষিপ্ত গবেষণার মাধ্যমে রোগের অগ্রগতি পরিমাপ করা সম্ভব এবং সেইসব রোগীদের চিহ্নিত করা যায়, যারা এই থেরাপি থেকে উপকৃত হওয়ার সম্ভাবনা রাখে।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: অনুগ্রহ করে আপনার গবেষণার ফলাফল ও মূল্যায়ন সম্পর্কে আমাদের বিস্তারিত জানান।

ডঃ রাজীব কুমার: অবশ্যই। এটি একটি ফেজ ১বি মাল্টি-সেন্টার, ওপেন-লেবেল, সিঙ্গেল-আর্ম স্টাডি। তাই সবাই সক্রিয় ওষুধটি পেয়েছে। এখানে কোনো প্ল্যাসিবো নেই। আমরা আঠাশ জন রোগীকে তালিকাভুক্ত করেছি। [০০:০৬:০০] আবারও বলছি, নব্বই শতাংশের মধ্যে রোগের লক্ষণ প্রকাশ পেয়েছিল, দশ শতাংশের মধ্যে লক্ষণ প্রকাশের শেষ পর্যায় ছিল। প্রত্যেকের রোগ জিনগতভাবে নিশ্চিত করা হয়েছিল, এবং তাদের কার্যক্ষমতা অক্ষুণ্ণ ছিল। সুতরাং, ইন্ডিপেন্ডেন্স স্কোর একশ'র মধ্যে অন্তত আশি ছিল।

প্রাথমিকভাবে, সম্ভাব্য প্রতিকূল প্রভাব কমানোর জন্য রোগীদের ধীরে ধীরে একুশ ঘন্টা দীর্ঘ একটি লোডিং ইনফিউশন দেওয়া হয়েছিল, যা নিয়ে আমরা আজ অবশ্যই আলোচনা করতে পারি। রোগীরা পঞ্চম বা ষষ্ঠ দিনে দ্বিতীয় ডোজটি আরও দ্রুত গতিতে গ্রহণ করেন এবং তারপর ইন্টারভেনশন গ্রুপে দুই সপ্তাহ পর থেকে বাইশ সপ্তাহ পর্যন্ত প্রতি দুই সপ্তাহে একটি করে ইনফিউশন দেওয়া হয়।

এরপর চব্বিশ, আঠাশ এবং ছত্রিশ সপ্তাহে রোগীদের পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া ও কার্যকারিতা, সেইসাথে ফার্মাকোকাইনেটিক এবং ফার্মাকোডাইনামিক মার্কারগুলো পর্যবেক্ষণের জন্য নিয়মিত ফলো-আপ করা হয়েছিল। সুতরাং, তাদের একটি বারো-সপ্তাহ ও চব্বিশ-সপ্তাহের চিকিৎসার সময়কাল ছিল এবং তারপর চব্বিশ থেকে ছত্রিশ সপ্তাহের মধ্যে বারো-সপ্তাহের একটি চিকিৎসা-বিরতির সময়কাল ছিল।

এবং বিষয়টি আসলেই বেশ আকর্ষণীয় ছিল। আর এর প্রাথমিক উদ্দেশ্যগুলো ছিল অবশ্যই নিরাপত্তা ও সহনশীলতা এবং সিরাম ও সিএসএফ-এ ওষুধটির ফার্মাকোকাইনেটিক্স। এবং তারপর আমরা টার্গেট এনগেজমেন্টের ফার্মাকোডাইনামিক মার্কার, যেমন C1q-এর মাত্রা, ডাউনস্ট্রিম কমপ্লিমেন্ট মার্কার—যেমন C4a, C3, C3a—এবং নিউরোফাইলামেন্ট ইনজুরির মার্কার হিসেবে NfL—খুঁজে দেখতে চাই।

তাই আমাদের কিছু অনুসন্ধানমূলক ক্লিনিক্যাল কার্যক্রমও ছিল, যা বেশ আকর্ষণীয় ছিল। আমরা কম্পোজিট ইউনিফাইড হান্টিংটন'স রেটিং স্কেল বা সিইউএইচডিআরএস (cUHDRS) এবং এর উপাদানগুলো মূল্যায়ন করেছি। এর মধ্যে রয়েছে টোটাল ফাংশনাল ক্যাপাসিটি স্কোর, সিম্বল ডিজিট মোডালিটি স্কোর, স্ট্রুপ ওয়ার্ড রিডিং এবং অবশ্যই টোটাল মোটর স্কোর।

সুতরাং CUHDRS হলো একটি যৌগিক স্কোর যা এই সমস্ত কার্যকরী মোটর এবং জ্ঞানীয় পরিমাপকে একটি একক পরিমাপে একীভূত করে, এবং এটি কার্যকরী অবনতি ও মস্তিষ্কের ক্ষয়ের সাথে ভালোভাবে সম্পর্কযুক্ত। তাই আমরা এই গবেষণায় ইমেজিং পরিমাপ করিনি, কিন্তু এটি এমন একটি বিষয় যা আমরা পরবর্তী গবেষণায় অবশ্যই বিবেচনা করছি।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: এবং নিরাপত্তা ও লক্ষ্যবস্তু সম্পৃক্ততা সংক্রান্ত সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ ফলাফলগুলো কী ছিল?

ডঃ রাজীব কুমার: অবশ্যই। তাহলে চলুন প্রথমে টার্গেট এনগেজমেন্ট [00:08:00] নিয়ে কথা বলা যাক। আমরা সিরাম এবং সিএসএফ-এ C1q-এর সম্পূর্ণ স্যাচুরেশন অর্জন করি একেবারে শুরু থেকেই, অর্থাৎ প্রথম দিকের পরিমাপগুলোতে, যা হলো ছয় সপ্তাহ। এবং এই টার্গেট এনগেজমেন্ট পুরো চিকিৎসা সময়কাল জুড়ে বজায় ছিল এবং তারপর চিকিৎসা বন্ধের সময়কালে ধীরে ধীরে কমে গিয়েছিল। ফলে সিএসএফ-এ ওষুধের মাত্রা কম ছিল, মাত্র .২ - .২৫ শতাংশ।

এবং শিরায় প্রয়োগ করা একটি মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডির ক্ষেত্রে আমরা ঠিক এটাই আশা করি। কিন্তু যথেষ্ট পরিমাণে এটি রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধক অতিক্রম করেছিল, যার ফলে আমরা ফার্মাকোডাইনামিক সক্রিয়তা দেখতে পাই। এবং বেশ মজার ব্যাপার হলো, যখন C1q সম্পূর্ণ সম্পৃক্ত হয়, তখন এটি এক ধরনের টার্গেট সক্রিয়তা ঘটায়, যা আসলে হলো C1q-এর সম্পৃক্তি C4a-এর একটি স্ব-সীমাবদ্ধ তরল দশার বিভাজনকে উদ্দীপ্ত করে।

এটি কোনো টিস্যুর উপরিভাগে নেই, তাই এটি ক্ষতিকর নয়। এবং তাই এটি একটি মার্কার। এবং এটিই সম্ভবত ইনফিউশন-সম্পর্কিত কিছু প্রতিক্রিয়ার জন্য দায়ী, যা নিয়ে আমি একটু পরেই কথা বলব। এবং তারপরে আমরা কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশনের ডাউনস্ট্রিম মার্কার, যেমন CSF, C3, এবং C3a-তেও উল্লেখযোগ্য হ্রাস দেখেছি।

এবং এই কমপ্লিমেন্ট মার্কারগুলির উন্নতি চিকিৎসা বন্ধের সময়েও বজায় ছিল। এখন, সুরক্ষার বিষয়ে, দুটি প্রধান বিষয় আছে। এক, যখন ওষুধটি দেওয়া হয়, তখন প্রত্যেক রোগীরই একটি ইনফিউশন-সম্পর্কিত প্রতিক্রিয়া হয়, এবং এটি বেশ আকর্ষণীয় ও বেশ নাটকীয়। আর এই কারণেই প্রথম ইনফিউশনটি এত দীর্ঘ হয়, ওষুধটি দিতে একুশ ঘন্টা সময় লাগে...

হ্যাঁ। তো সারারাত ধরে। এটা করা সহজ কাজ নয়, কারণ ধীরে ধীরে করলে প্রতিক্রিয়ার তীব্রতা কম হয়, এবং আগে থেকেই এইচ১ ও এইচ২ ব্লকার, অ্যাসিটামিনোফেন এবং কর্টিকোস্টেরয়েড দিয়ে চিকিৎসা করা হয়। আর এতে প্রতিক্রিয়ার তীব্রতা কমে যায়, যার প্রধান লক্ষণ হলো ম্যাকুলোপ্যাপুলার র‍্যাশ।

এবং এতে চুলকানি হয়, এবং কারো কারো মুখ লাল হয়ে যায়। এগুলো বেশ সহনীয়। এগুলো গুরুতর নয়। বেশিরভাগ রোগীর গ্রেড এক বা গ্রেড দুই প্রতিক্রিয়া হয় এবং তা সেরে যায়। এবং মজার ব্যাপার হলো, এটি একটি ছদ্ম-অ্যালার্জি বলে মনে হচ্ছে, যা ওই কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশনের সাথে সম্পর্কিত। আমার উল্লেখ করা সেই ফ্লুইড ফেজ রিঅ্যাকশনের কথা মনে আছে? একটি C4 থেকে C4a, আরেকটি অ্যানাফাইল্যাকটয়েড নিঃসৃত হচ্ছে, যা IgE দ্বারা মধ্যস্থতাকৃত নয়।

এবং প্রকৃতপক্ষে, একবার সম্পূর্ণ C1q স্যাচুরেশন হয়ে গেলে, যা ওই প্রথম ডোজেই ঘটে, পরবর্তী কোনো ডোজে আপনি এটি আর দেখতে পাবেন না। একারণেই অন্যান্য ডোজগুলো অনেক দ্রুত দেওয়া যায়, কারণ ততক্ষণে আপনার C1q সম্পূর্ণ সক্রিয় হয়ে গেছে। আপনি এই ইনফিউশন-সম্পর্কিত প্রতিক্রিয়াগুলো পান না। সুতরাং এটি একটি সত্যিই আকর্ষণীয় বিষয়, এবং এটি কার্যপ্রণালীর সাথেও পুরোপুরি মিলে যায়।

আরেকটি গুরুত্বপূর্ণ নিরাপত্তাগত বিষয় হলো চিকিৎসাকালীন উদ্ভূত প্রতিকূল ঘটনা, যার মধ্যে কয়েকটি গুরুতর হতে পারে। আর তাই আমরা এমন রোগীদের মধ্যে অটোইমিউন ঘটনা দেখতে পেয়েছি, যাদের প্রাথমিক ANA-এর মাত্রা বেশি ছিল। এর ফলে একজন রোগীর লুপাস-সদৃশ সিন্ড্রোম, একজনের রুমিনেটাস এবং একজনের অটোইমিউন হিমোলাইটিক অ্যানিমিয়া হয়েছিল।

থেরাপি বন্ধ করে এবং/অথবা চিকিৎসা করার মাধ্যমে এই সবকিছুর সমাধান হয়েছিল — উদাহরণস্বরূপ, যে রোগীর লুপাস-সদৃশ সিন্ড্রোম ছিল, তার চিকিৎসা স্টেরয়েড এবং হাইড্রোক্সিক্লোরোকুইন দিয়ে করা হয়েছিল। এখন, এটি আশ্চর্যজনক নয় কারণ এমন প্রমাণ রয়েছে যা থেকে বোঝা যায় যে, যেসব রোগীর C1q-এর মতো প্রাথমিক কমপ্লিমেন্ট উপাদানের ঘাটতি থাকে, তাদের লুপাস হতে পারে।

এটি এর ঝুঁকি বাড়ায়। ভবিষ্যতের গবেষণার জন্য, আমাদের আরও নিবিড়ভাবে ANA পর্যবেক্ষণ করতে হবে এবং সম্ভবত ANA পজিটিভ রোগীদের বাদ দিয়ে সম্ভাব্য অটোইমিউন ঘটনার জন্য ক্রমাগত পর্যবেক্ষণ চালিয়ে যেতে হবে। যেহেতু এটি একটি স্বল্পমেয়াদী গবেষণা ছিল; রোগীরা মাত্র চব্বিশ সপ্তাহ ধরে ওষুধ সেবন করেছেন। এটা সম্ভব যে দীর্ঘস্থায়ী দমনের ফলে আরও বেশি অটোইমিউন ঘটনা ঘটতে পারে, এবং এটি এমন একটি বিষয় যা আরও দীর্ঘ ফেজ থ্রি গবেষণায় মূল্যায়ন করা প্রয়োজন।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: হ্যাঁ, কিন্তু আমার মনে আছে, আপনি বেসলাইনে তাদের সবার ANA অ্যান্টিবডি মেপেছিলেন যা ১৬০-এর কম ছিল।

ডঃ রাজীব কুমার: হ্যাঁ। যে তিনজন পজিটিভ, তাদের ক্ষেত্রে তুলনামূলকভাবে কম টাইটারও এটি ঘটাতে পারে বা এর প্রবণতা তৈরি করতে পারে। সুতরাং এটি শুধুমাত্র ঐ তিনজন রোগীর মধ্যেই দেখা যাচ্ছে। তাই এটি একটি স্পষ্ট নির্দেশক বলে মনে হচ্ছে। এবং তাই আমার মনে হয়, এই বিষয়টি বিবেচনায় নেওয়া প্রয়োজন, যখন এই ওষুধের ব্যবহার সম্ভবত আরও ব্যাপক হবে, উদাহরণস্বরূপ, গুইলেন-ব্যারে সিনড্রোমে বা সম্ভাব্য অন্যান্য নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে, যেখানে নিউরোইনফ্ল্যামেশন একটি চালিকা শক্তি হিসেবে কাজ করতে পারে।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: ভবিষ্যৎ পরীক্ষার জন্য বিশেষভাবে আশাব্যঞ্জক বলে মনে হয়েছে এমন কোনো বায়োমার্কার ছিল কি? 

ডঃ রাজীব কুমার: হ্যাঁ, এটা সত্যিই আকর্ষণীয় ছিল কারণ আমরা দেখতে পেয়েছি যে C4a এবং C4-এর অনুপাত দ্বারা পরিমাপ করা কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশন বা কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভিটির বেসলাইন লেভেল চিকিৎসার প্রতিক্রিয়া পূর্বাভাস দিতে পারে। সুতরাং, C4a হলো ক্লাসিক্যাল কমপ্লিমেন্ট পাথওয়ে a- কতটা সক্রিয় তার একটি নির্দেশক, এবং সুস্পষ্ট হান্টিংটন রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে এর মাত্রা বেশি থাকে।

আমি আগেই যেমন উল্লেখ করেছি, এটি রোগের অগ্রগতি এবং রোগের পর্যায়ের সাথে সম্পর্কিত বলে মনে হয়। তাই, যদি আমরা উচ্চ C4a থেকে C4 অনুপাতের রোগীদের নিম্ন অনুপাতের সাথে তুলনা করি, তাহলে আমরা একটি পার্থক্য দেখতে পাব। যে রোগীদের অনুপাত বেশি ছিল, অর্থাৎ যাদের স্নায়বিক প্রদাহ বা কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশন বেশি ছিল, [00:13:00], তারা ক্লিনিক্যাল সুবিধা প্রদর্শন করেছেন বলে মনে হয়।

এবং আমরা এটি ব্যবহার করে পরবর্তী ট্রায়ালের জন্য অংশগ্রহণকারীদের স্তরবিন্যাস করতে পারি এবং সম্ভবত তাদের সংখ্যাও বৃদ্ধি করতে পারি। এবং C4a-এর বৃদ্ধি এবং C3a, C ও C3-এর দমনের মতো টার্গেট এনগেজমেন্ট মার্কারগুলো মূল্যবান ছিল। এগুলো নিশ্চিত করেছে যে, ওষুধটি ঠিক তাই করে যা আমরা চেয়েছিলাম। এটি লক্ষ্যে পৌঁছায়, সক্রিয় হয় এবং কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশন দমনে এর একটি দীর্ঘস্থায়ী প্রভাব রয়েছে।

একটি বিষয় যা নিয়ে আমরা হতাশ হয়েছিলাম তা হলো নিউরোফাইলামেন্ট লাইট। এটি বেশ স্থিতিশীলই ছিল। আমি বলব, এটি এক্ষেত্রে তেমন কোনো তথ্য দেয়নি। এটি একটি স্বল্পমেয়াদী গবেষণা, মাত্র চব্বিশ সপ্তাহের। আমরা জানি যে, এইচডি-তে রোগীদের মধ্যে এনএফএল (NfL) এর মাত্রায় অনেক তারতম্য দেখা যায়।

এইচডি-তে এনএফএল-এর ডাইনামিক রেঞ্জ বেশ কম, যা এএলএস থেকে ভিন্ন, যেখানে এটি বেশ লক্ষণীয় হতে পারে। এবং, উদাহরণস্বরূপ, এএলএস-এর ক্ষেত্রে এমন কিছু থেরাপি রয়েছে যা দেখিয়েছে যে এনএফএল-এর মাত্রা দমন করা যায়। আমরা এখানে তেমনটা দেখিনি। এটি এমন একটি বিষয় যা নিয়ে আমাদের একটি বৃহত্তর, দীর্ঘমেয়াদী গবেষণায় ভাবতে হবে, এবং এটি আমাকে ভাবায় যে, যখন আমরা একটি ফেজ III ডাবল-ব্লাইন্ড, প্লেসবো-নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল করব, তখন ফলাফলের একটি সেকেন্ডারি মার্কার হিসেবে আমাদের ভলিউমেট্রিক এমআরআই ইমেজিং পরিমাপের উপর আরও বেশি নির্ভর করা উচিত।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: আচ্ছা। যদিও এটি মূলত একটি নিরাপত্তা বিষয়ক গবেষণা, তবুও আপনি কি এমন কোনো ক্লিনিক্যাল লক্ষণ খুঁজে পেয়েছেন যা আশাব্যঞ্জক, বিশেষ করে C4/C4a অনুপাতযুক্ত রোগীদের এই উপগোষ্ঠীর ক্ষেত্রে? 

ডঃ রাজীব কুমার: হ্যাঁ, অবশ্যই। আপনি যেমনটা বললেন, চব্বিশ সপ্তাহের চিকিৎসা চলাকালীন যাদের স্থিতিশীলতা বা উন্নতি দেখা গিয়েছিল, তাদের মধ্যে এই উচ্চতর বেসলাইন কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভিটি চিকিৎসা-বিরতির সময়েও বজায় ছিল। অন্যদিকে, নিম্ন অ্যাক্টিভিটির গ্রুপটির ক্ষেত্রে, উদাহরণস্বরূপ, ট্র্যাক-এইচডি (TRACK-HD) স্টাডি থেকে নেওয়া স্বাভাবিক ইতিহাস কোহর্টের সাথে প্রায় সমান্তরালে এর অবনতি ঘটেছিল।

এবং, যদি আপনি উচ্চ কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভিটি সম্পন্ন রোগীদের দিকে তাকান, তাদের মধ্যে প্রায় ৭৫% লোকের উন্নতি হয়েছিল, যেখানে নিম্ন কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভিটি স্তরের মাত্র ৩৬% লোকের উন্নতি হয়েছিল। এবং এটি কার্যকরী পরিমাপ, জ্ঞানীয় [00:15:00] কার্যকারিতা পরিমাপ, এবং মোটর ফাংশন জুড়ে বেশ সামঞ্জস্যপূর্ণ ছিল।

সুতরাং, এটা ভালো। এবং ষষ্ঠ সপ্তাহের মধ্যে উন্নতি দেখা গিয়েছিল, যা থেকে বোঝা যায় যে এটি স্নায়ুক্ষয় দমন নয়, বরং সিন্যাপ্সগুলো থেকে C1q অপসারণের মাধ্যমে অকার্যকর কিন্তু তখনও মৃত নয় এমন নিউরন ও সিন্যাপ্সগুলোর সম্ভাব্য পুনরুদ্ধার ঘটেছে। আমরা সেগুলোকে অসুস্থ সিন্যাপ্সই বলব, সেগুলো এখন আরও কার্যকরী হয়ে উঠেছে এবং লক্ষণগত উন্নতিও দেখা গেছে।

দীর্ঘমেয়াদী থেরাপির মাধ্যমে সেকেন্ডারি নিউরোডিজেনারেশন দমনের ক্ষেত্রে কী ঘটে, তা আমাদের দেখতে হবে। কিন্তু আমার মনে হয়, আমাদের বেশ স্পষ্ট এবং সৎ থাকা উচিত। এটি ছিল একটি ছোট, ওপেন লেবেল, সিঙ্গেল আর্ম, প্লেসিবো-বিহীন গবেষণা, এবং উচ্চ ও নিম্ন কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভিটির মধ্যে আমি যে রেসপন্ডার অ্যানালাইসিসের কথা উল্লেখ করেছি, তা ছিল একটি পোস্ট হক অ্যানালাইসিস।

যদিও, গবেষক, রোগী এবং পৃষ্ঠপোষক—সবাইকে বিষয়টি সম্পর্কে অজ্ঞাত রাখা হয়েছিল, কারণ গবেষণাটি শেষ না হওয়া পর্যন্ত সেই বিশ্লেষণটি করা হয়নি। সুতরাং, এটি একটি ভালো দিক এবং এ ব্যাপারে আমাকে আত্মবিশ্বাস জোগায়। আর বিভিন্ন ক্লিনিক্যাল পরিমাপ জুড়ে প্রভাবগুলো বেশ সামঞ্জস্যপূর্ণ ছিল, যা আমার আত্মবিশ্বাস আরও বাড়িয়ে দিয়েছে।

কিন্তু, [00:16:00] এটি একটি ছোট গবেষণা। পরিসংখ্যানগত বিবেচনার বিষয় হলো, এটি নামমাত্র পরিসংখ্যানগতভাবে তাৎপর্যপূর্ণ ছিল। আমরা অনেক পরিসংখ্যানগত তুলনা করেছি, এবং একাধিক তুলনার জন্য কোনো সংশোধন করা হয়নি। তাই আমাদের সৎ হতে হবে এবং আমাদের গবেষণার সীমাবদ্ধতাগুলো স্বীকার করতে হবে, কিন্তু এটি নিঃসন্দেহে একটি চমৎকার অনুমান-গঠনকারী গবেষণা।

এটি আমাদের একটি সত্যিই বড় গবেষণা নিয়ে এগিয়ে যাওয়ার আত্মবিশ্বাস জোগায়। তবে, এটি জৈবিক ধারণাটি প্রমাণ করতে সাহায্য করেছিল।

ডঃ সারা ক্যামারগোস: এবং আপনি কি মনে করেন যে কমপ্লিমেন্ট ইনহিবিশন শুধুমাত্র হান্টিংটনের প্রাথমিক পর্যায়েই নয়, রোগের পরবর্তী পর্যায়গুলিতেও প্রযোজ্য হতে পারে?

ডঃ রাজীব কুমার: হ্যাঁ, আমি মনে করি এটা অবশ্যই সম্ভব। কিন্তু, এর কার্যপ্রণালীগত ধরন থেকে বোঝা যায় যে আমাদের আরও আগে শুরু করা উচিত। আসলে, উপসর্গ দেখা দেওয়ার আগের পর্যায়েই শুরু করা উচিত, কারণ আমরা জানি যে তখন প্রাথমিক পর্যায়েই কমপ্লিমেন্ট জমা হতে শুরু করে। আমাদের অনেক সিন্যাপ্স এবং অনেক নিউরন থাকে যা রক্ষা করার সম্ভাবনা থাকে। আর প্রাথমিক পর্যায়ে উপসর্গের উন্নতি থেকে বোঝা যায় যে আমরা সজীব এবং অসুস্থ, কিন্তু এখনও মৃত নয় এমন নিউরনগুলোকে বাঁচাতে পারি। তাই আমরা সিন্যাপ্স এবং নিউরন নষ্ট হওয়ার আগেই, অর্থাৎ আরও আগে থেকে এগুলো শনাক্ত করতে চাই। এখন, এর মানে এই নয় যে রোগের পরবর্তী পর্যায়ে আমরা কোনো কার্যকর প্রতিক্রিয়া দেখাতে পারব না, কিন্তু এই সবকিছুই ইঙ্গিত দেয় যে আমাদের সম্ভবত দেরির চেয়ে আগে শুরু করা উচিত। আমি মনে করি, এই থেরাপিটি বিকশিত হওয়ার সাথে সাথে আমরা এখন ISS ব্যবহার করে বিভিন্ন পর্যায়ের রোগীদের অন্তর্ভুক্ত করতে চাই। কিন্তু আমি মনে করি, প্রথম বড় আকারের প্লেসবো-নিয়ন্ত্রিত ট্রায়ালটি এমন রোগীদের উপর করা দরকার যাদের রোগের প্রাথমিক পর্যায়ে উপসর্গ দেখা দিয়েছে অথবা রোগটি প্রকাশ পাওয়ার আগের শেষ পর্যায়ে রয়েছে। যেমন, ISS-এর প্রাথমিক পর্যায় তিন, পর্যায় দুই, এবং শেষ পর্যায় এক। 

ডঃ সারা ক্যামারগোস: কমপ্লিমেন্ট সিস্টেম কি প্রধানত চলমান স্নায়ুক্ষয়ের একটি সূচক, নাকি আপনি মনে করেন এটি সক্রিয়ভাবে রোগের অগ্রগতি ঘটায়? 

ডঃ রাজীব কুমার: আমার মনে হয়, যথেষ্ট প্রমাণ আছে যে এটি আসলে একটি চালক, কোনো দর্শক নয়। তাই যদি আমরা প্রি-ক্লিনিক্যাল প্রমাণগুলো দেখি, হান্টিংটন মডেলে, যদি আমরা C1q ব্লক করি, এটি সিন্যাপ্সগুলোকে রক্ষা করে এবং জ্ঞানীয় ঘাটতিগুলো কাটিয়ে ওঠে। এবং আমরা দেখতে পাই যে কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশন এবং সিন্যাপটিক টার্গেটিং আরও আগে ঘটে, এবং সিন্যাপ্স লসও আরও আগে ঘটে বলে মনে হয়, শুধু দেরিতে হওয়া একটি চিহ্ন হিসেবে নয়।

এছাড়াও, আমরা দেখেছি যে যেসব রোগীর কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশন বেশি ছিল, তারাই চিকিৎসায় সাড়া দিয়েছেন। সুতরাং, এটি ইঙ্গিত দেয় যে এটি কেবল একটি বায়োমার্কার নয়, বরং রোগের কার্যকারণেরই একটি অংশ। আমাদের এই গবেষণাটি আরও বিশ্বাসযোগ্য প্রমাণ দেয় যে কমপ্লিমেন্টই রোগের অগ্রগতিতে চালিকাশক্তি হিসেবে কাজ করে, তবে এটি নিশ্চিতভাবে যাচাই করার জন্য আমাদের আরও বড় ও দীর্ঘমেয়াদী একটি গবেষণা করতে হবে। 

ডঃ সারা ক্যামারগোস: অবশ্যই। এই পদ্ধতিটি সত্যিই রোগের অগ্রগতি পরিবর্তন করে কিনা তা জানার পরবর্তী পদক্ষেপ কী হবে? আপনি এমআরআই নিউরোফাইলামেন্ট, দীর্ঘ সময়কাল...

ডঃ রাজীব কুমার: আমার মনে হয় আমাদের এই সব কিছুই করা দরকার। আমাদের একটি র‍্যান্ডমাইজড ডাবল-ব্লাইন্ড প্লেসবো-কন্ট্রোলড গবেষণা করতে হবে। এর সময়কাল পর্যাপ্ত হতে হবে। এর মাধ্যমে বেশ কিছু কাজ সম্পন্ন করতে হবে। আমাদের cUHGRS-এর মাত্রা এবং পরিমাপগুলো খতিয়ে দেখতে হবে। এটি প্রতি বছর প্রায় এক পয়েন্ট করে কমে যায়। চিকিৎসাগতভাবে তাৎপর্যপূর্ণ প্রভাব হলো সম্ভবত বিশ, ত্রিশ শতাংশ গতি হ্রাস।[00:19:00] 

তাই আমি বলব আমাদের একটি আঠারো থেকে চব্বিশ মাসের গবেষণা প্রয়োজন। আমাদের আগে থেকেই উচ্চ কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভিটি সম্পন্ন রোগীদের চিহ্নিত ও অন্তর্ভুক্ত করতে হবে এবং সেই অনুযায়ী স্তরবিন্যাস করতে হবে। সম্ভবত এই উচ্চ বায়োমার্কার উপগোষ্ঠীর মাধ্যমে গবেষণার শক্তি বাড়ানো যেতে পারে। এবং, আমাদের শুধু এই কমপ্লিমেন্ট পরিমাপকগুলো, যেমন এনএফএল (NfL), অন্তর্ভুক্ত করলেই হবে না, আমার মনে হয় একটি ভলিউমেট্রিক এমআরআই-ও প্রয়োজন।

তো, এটাই হলো সেই গবেষণা। এটা করতে অনেক পরিশ্রম করতে হবে। এর জন্য প্রচুর সম্পদের প্রয়োজন হবে। আমি আশাবাদী যে আমরা এটা করতে পারব। এবং আমার মনে হয়, এর পৃষ্ঠপোষক সংস্থা এনিয়াক্সনও এটা করতে খুব আগ্রহী। অবশ্যই, এর জন্য প্রচুর সম্পদের প্রয়োজন। এনিয়াক্সন একটি ছোট সংস্থা। আমি আশাবাদী যে গুইলেন-ব্যারে সিনড্রোমের জন্য তাদের আবেদনটি অনুমোদিত হবে। সংস্থাটি একটি অনুমোদিত পণ্য, অর্থাৎ এই ওষুধটি, তৈরি করতে শুরু করবে। তখন হান্টিংটন সিনড্রোমের জন্য অনুমোদন পেতে পুনরায় বিনিয়োগ করার মতো তহবিল আমাদের হাতে থাকবে। আসুন আমরা সেটারই আশা করি। 

ডঃ সারা ক্যামারগোস: পরিপূরক প্রতিরোধকে কি শেষ পর্যন্ত হান্টিংটিন-হ্রাসকারী থেরাপির সাথে একত্রিত করা যেতে পারে? 

ডঃ রাজীব কুমার: আচ্ছা, আমার মনে হয় কার্যপ্রণালীর দিক থেকে এটা খুবই যুক্তিযুক্ত। এটা সত্যিই যৌক্তিক। হান্টিংটিন [00:20:00] কমানোটা মূল জেনেটিক চালককে লক্ষ্য করে, তাই না? অর্থাৎ, মিউট্যান্ট হান্টিংটিন প্রোটিন নিজেই, অর্থাৎ সোম্যাটিক এক্সপ্যানশন, যা হলো মূল কারণ। কমপ্লিমেন্ট ইনহিবিশন পরবর্তী ধাপে কাজ করে, যা সিন্যাপ্সকে জেনেটিক চালকের ক্ষতিকর পরিণতি থেকে রক্ষা করে। মাইক্রোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশনের ক্ষেত্রে আমাদের এটা ভাবতে হবে। মাইক্রোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশন মিউট্যান্ট হান্টিংটিন দ্বারা চালিত হয়। এটি সম্ভবত C1q মুক্ত করে, যা সিন্যাপ্সকে ট্যাগ করে, এবং এর ফলে এই ভয়াবহ স্ব-শক্তিবর্ধক ক্যাসকেড শুরু হয়। যদি আমরা মিউট্যান্ট হান্টিংটিনকে নিষ্ক্রিয় করতে পারি, তাহলে আমরা মাইক্রোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশনের পরবর্তী ধাপকেও প্রভাবিত করতে পারব এবং C1q-এর কারণে সৃষ্ট অস্বাভাবিক সিন্যাপটিক প্রুনিং কমাতে পারব।

আমরা একই সাথে দুটি ভিন্ন নোডে আক্রমণ করতে পারি এবং এর ফলও অনেক বেশি হতে পারে। কিন্তু, দুটি থেরাপি একত্রিত করা খুব জটিল। আমার মনে হয়, হান্টিংটিন কমানোর থেরাপিগুলোর কার্যকারিতা আমাদের দেখাতে হবে। সাম্প্রতিক uniQure ডেটার মাধ্যমে আমরা সেই পথেই এগোচ্ছি। আশা করি, এ ব্যাপারে অনুমোদন পাওয়া যাবে। এবং, আমার মনে হয়, আমাদের অ্যান্টি-C1q থেরাপির কার্যকারিতা আলাদাভাবে দেখাতে হবে, এবং তারপর আমরা দুটোকে একসাথে প্রয়োগ করব। 

ডঃ সারা ক্যামারগোস: [০০:২১:০০] চমৎকার। আপনি যেমনটা উল্লেখ করেছেন, গুইলেন-ব্যারে রোগের মতো এই চিকিৎসা কৌশলটি কি অন্যান্য স্নায়ুক্ষয়ী রোগের ক্ষেত্রেও প্রয়োগ করা হবে বলে আপনি মনে করেন? 

ডঃ রাজীব কুমার: হ্যাঁ, আমি মনে করি এমনটা হওয়ার ব্যাপারে যথেষ্ট আশাবাদ রয়েছে, কারণ এমন প্রমাণ আছে যে, ক্লাসিক কমপ্লিমেন্ট সিস্টেম-চালিত অতিরিক্ত সিন্যাপটিক প্রুনিং উপস্থিত থাকতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, আলঝেইমার রোগে এমন প্রমাণ রয়েছে যে, প্ল্যাক তৈরি হওয়ার আগেই C1q সিন্যাপসগুলোকে ট্যাগ করে।

যদি আপনি সেই পথটি অবরুদ্ধ করেন, তবে সিন্যাপ্স ক্ষয় রোধ করা সম্ভব এবং সম্ভবত APOE, TREM2-এর মতো জিনগত উপাদানগুলো এটিকে আরও শক্তিশালী করে। পারকিনসনের সাথে কিছু মরণোত্তর এবং বায়োমার্কারের সম্পর্ক রয়েছে। ALS-এ মোটর নিউরনে কমপ্লিমেন্ট জমা হয়, কিন্তু ALS-এ অন্যান্য প্রমাণও রয়েছে যা হয়তো ততটা বড় নির্দেশক নয়, বিশেষ করে একেবারে শুরুতে, বা হয়তো পরে। কমপ্লিমেন্ট সক্রিয়করণ গুরুত্বপূর্ণ।

সুতরাং আমি মনে করি, এটা বিশ্বাসযোগ্য যে ঐ প্রতিটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের মধ্যে নির্দিষ্ট কিছু রোগী বা রোগীর উপগোষ্ঠী রয়েছে, যাদের ক্ষেত্রে কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভেশন একটি গুরুত্বপূর্ণ চালিকাশক্তি। [00:22:00] কমপ্লিমেন্ট অ্যাক্টিভিটির এই বেসলাইন পরিমাপগুলো সেই রোগীদের খুঁজে বের করার একটি উপায় হতে পারে এবং তারপর সম্ভাব্যভাবে ঐ বিভিন্ন নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের অন্তর্গত সেই স্বতন্ত্র উপগোষ্ঠীগুলোতে ট্রায়াল চালানো যেতে পারে।

তাই আমি আশাবাদী। 

ডঃ সারা ক্যামারগোস: আমারও তাই মনে হয়। অবশ্যই, এটি এখনও প্রাথমিক পর্যায়ের গবেষণা, তাই প্রথম প্রশ্নগুলো ছিল নিরাপত্তা, টার্গেট এনগেজমেন্ট, বায়োমার্কার এবং বৃহত্তর নিয়ন্ত্রিত ট্রায়ালগুলো অর্থপূর্ণ ক্লিনিক্যাল উপকারিতা দেখাতে পারে কিনা, তাই না? 

ডঃ রাজীব কুমার: নিশ্চিত জন্য 

ডঃ সারা ক্যামারগোস: সুতরাং, ডক্টর রাজীব, আপনাকে ধন্যবাদ। পডকাস্টে অংশ নিতে আপনার সময় ও আগ্রহের জন্য আমরা কৃতজ্ঞ, এবং আমরা অধীর আগ্রহে অপেক্ষা করছি এই গবেষণাটি কীভাবে বিকশিত হয় ও হান্টিংটন রোগের ভবিষ্যৎ চিকিৎসায় অবদান রাখে তা দেখার জন্য। 

ডঃ রাজীব কুমার: এই সুযোগের জন্য ধন্যবাদ। 

ডঃ সারা ক্যামারগোস: ধন্যবাদ। [০০:২২:০০]